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植物病原菌生成冠菌素的关键酶被发现,改造后可用来生成治疗新冠药物
来源:iPlants 发布时间:2021-06-21

在植物抵御昆虫取食的防御响应中,茉莉酸与异亮氨酸的偶联物(jasmonoyl-L-isoleucine,JA-Ile)是具有生物活性的关键信号分子。然而,在植物和病原菌之间的进化军备竞赛中,一组高度进化的丁香假单胞菌病原体会产生模仿JA-Ile的毒素——冠菌素(coronatine)。植物致病细菌利用这种毒素来攻克茉莉酸受体,从而使植物资源转为它用,而不会触发任何植物免疫反应。然而病原菌中的冠菌素的生成中催化冠烷酸和冠菌酸耦联的酶及酶促机制仍然未知。

2021年5月19日,Nature 在线发表了来自英国曼彻斯特大学Jason Micklefield课题组题为“Discovery, characterization and engineering of ligases for amide synthesis”的研究论文。该研究在植物细菌性病原体中鉴定到冠菌素连接酶(CfaLs)家族,并解析了它们的结构,发现CfaL不仅可以催化CFA与Ile形成酰胺键,也可以催化合成JA-Ile。该研究表明 CfaL 可以为农用化学品、制药和其他应用提供范围广泛的酰胺键合成。冠菌素(COR)是80年代末发现的一种细菌毒素,由一些丁香假单胞致病菌变种产生。COR能引起多种植物弥散性黄萎病,可诱导植物过度生长、抑制根的伸长。作为JA-Ile的结构类似物,冠菌素可以开发成为更安全、更有选择性的除草剂。冠菌素是由一个冠烷酸和一个聚酮结构的冠菌酸以酰胺键联结而成。但是催化冠烷酸和冠菌酸耦联的酶一直没有鉴定到。

该研究首先在菌中鉴定到冠菌素连接酶(CfaLs)家族,并解析了它们的结构。发现CfaL不仅可以催化CFA与Ile形成酰胺键,还可以催化合成JA-Ile。然而意外的是,该酶与植物中负责连接JA和I-Ile偶联酶Jar1酶的相似性较低,表明 Jar1 和 CfaL 独立进化以催化类似的反应。此外,该研究进一步通过结构揭示了 CfaL 酶可以合成多种酰胺,从而无需保护基团。此外,高选择性动力学拆分外消旋供体或受体底物,从而提供同手性产物。

最后,该研究还使用结构引导的诱变来设计改进 CfaL 变体,使其对羧酸底物和氨基酸底物具有更广泛性。之后利用 CfaL 变体能够制造多种抗病毒药物的关键前体,包括辉瑞公司正在进行治疗COVID-19临床试验的一种药物及治疗白血病的抗癌药物的酰胺键形成。总之,这些结果表明 CfaL 可以为农用化学品、制药和其他应用提供范围广泛的酰胺。



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